Wetenschappers, MD's rippen anti-chloorquine-studie gepubliceerd in The Lancet

Open brief aan MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka en AN Patel, auteurs van

"Hydroxychloroquine of chloroquine met of zonder een macrolide voor behandeling van COVID-19: een multinationale registeranalyse". Lancet. 2020 mei 22: S0140-6736 (20) 31180-6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. PMID: 32450107

en aan Richard Horton (redacteur van The Lancet).

Zorgen over de statistische analyse en gegevensintegriteit

De retrospectieve observationele studie van 96,032 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten uit zes continenten rapporteerde een aanzienlijk verhoogde mortaliteit (~ 30% meer sterfgevallen) en het optreden van hartritmestoornissen geassocieerd met het gebruik van de 4-aminoquinoline-geneesmiddelen hydroxychloroquine en chloroquine. Deze resultaten hebben een aanzienlijke impact gehad op de volksgezondheidspraktijk en het onderzoek.

De WHO heeft de rekrutering voor de hydroxychloroquine-arm onderbroken in hun SOLIDARITY-onderzoek. De Britse regelgevende instantie, MHRA, verzocht om een ​​tijdelijke onderbreking van de aanwerving voor alle hydroxychloroquine-onderzoeken in het VK (behandeling en preventie), en Frankrijk heeft zijn nationale aanbeveling voor het gebruik van hydroxychloroquine bij de behandeling met COVID-19 gewijzigd en ook de proeven stopgezet.

De daaropvolgende krantenkoppen hebben grote bezorgdheid gewekt bij deelnemers en patiënten die deelnamen aan gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die de potentiële voordelen en risico's van deze geneesmiddelen bij de behandeling en preventie van COVID-19-infecties wilden karakteriseren. Er is een uniforme afspraak dat goed uitgevoerde RCT's nodig zijn om beleid en praktijken te informeren.

Deze impact heeft ertoe geleid dat veel onderzoekers over de hele wereld de betreffende publicatie in detail hebben onderzocht. Deze controle heeft zowel zorgen voor methodologische als voor gegevensintegriteit. De belangrijkste punten van zorg zijn als volgt:

1. Er was onvoldoende aanpassing voor bekende en gemeten confounders (ernst van de ziekte, tijdelijke effecten, plaatseffecten, gebruikte dosis).

2. De auteurs hebben zich niet gehouden aan de standaardpraktijken in de gemeenschap van machine learning en statistieken. Ze hebben hun code of gegevens niet vrijgegeven. Er staat geen gegevens / code-uitwisseling en beschikbaarheidsverklaring in de paper. De Lancet was een van de vele ondertekenaars van de Wellcome verklaring over het delen van gegevens voor COVID-19-onderzoeken.

3. Er was geen ethische beoordeling.

4. Er werd geen melding gemaakt van de landen of ziekenhuizen die hebben bijgedragen aan de gegevensbron en geen erkenning van hun bijdragen. Een verzoek aan de auteurs om informatie over de bijdragende centra werd afgewezen.

5. Gegevens uit Australië zijn niet compatibel met overheidsrapporten (te veel gevallen voor slechts vijf ziekenhuizen, meer ziekenhuisdoden dan in het hele land tijdens de onderzoeksperiode). Surgisphere (het gegevensbedrijf) heeft sindsdien verklaard dat dit een classificatiefout was van één ziekenhuis uit Azië. Dit duidt op de noodzaak van verdere foutcontrole in de hele database.

6. Gegevens uit Afrika geven aan dat bijna 25% van alle COVID-19-gevallen en 40% van alle sterfgevallen op het continent plaatsvonden in Surgisphere-geassocieerde ziekenhuizen met geavanceerde elektronische patiëntgegevensregistratie en patiëntbewaking die "niet-duurzame [...] ten minste 6 seconden] of aanhoudende ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie ”. Zowel het aantal gevallen en sterfgevallen als de gedetailleerde gegevensverzameling lijken onwaarschijnlijk.

7. Ongewoon kleine gerapporteerde varianties in basisvariabelen, interventies en uitkomsten tussen continenten (tabel S3).

8. Gemiddelde dagelijkse doses hydroxychloroquine die 100 mg hoger zijn dan de aanbevelingen van de FDA, terwijl 66% van de gegevens afkomstig is van Noord-Amerikaanse ziekenhuizen.

9. Onaannemelijke verhoudingen tussen chloroquine en hydroxychloroquine in sommige continenten

10. De krappe 95% betrouwbaarheidsintervallen die voor de gevarenratio's worden gerapporteerd, zijn onwaarschijnlijk. Voor de Australische gegevens zou dit bijvoorbeeld ongeveer het dubbele van het aantal geregistreerde sterfgevallen nodig hebben, zoals in de krant werd vermeld.

De patiëntgegevens zijn verkregen via elektronische patiëntendossiers en worden bewaard door het Amerikaanse bedrijf operatiekamer. In antwoord op een verzoek om de gegevens heeft professor Mehra geantwoord; 'Onze overeenkomsten voor het delen van gegevens met de verschillende overheden, landen en ziekenhuizen staan ​​ons helaas niet toe gegevens te delen. '

Gezien het enorme belang en de invloed van deze resultaten, vinden wij het absoluut noodzakelijk dat:

1. Het bedrijf operatiekamer geeft details over de herkomst van gegevens. Dit betekent op zijn minst het delen van de geaggregeerde patiëntgegevens op ziekenhuisniveau (voor alle covariabelen en uitkomsten)

2. Onafhankelijke validatie van de analyse wordt uitgevoerd door een door de Wereldgezondheidsorganisatie bijeengeroepen groep of ten minste één andere onafhankelijke en gerespecteerde instelling. Dit zou aanvullende analyses omvatten (bv. Bepalen of er een dosiseffect is) om de geldigheid van de conclusies te beoordelen

3. Er is open toegang tot alle hierboven genoemde overeenkomsten voor het delen van gegevens om ervoor te zorgen dat in elke jurisdictie alle gedolven gegevens wettelijk en ethisch zijn verzameld en dat de privacyaspecten van de patiënt zijn gerespecteerd.

Omwille van de transparantie vragen we The Lancet ook om de opmerkingen van de peer review die ertoe hebben geleid dat dit manuscript werd geaccepteerd voor publicatie, openbaar te maken.

Deze open brief is ondertekend door clinici, medische onderzoekers, statistici en ethici van over de hele wereld. De volledige lijst met ondertekenaars en affiliaties vindt u hieronder.

Lijst van ondertekenaars

Dr. James Watson (Statisticus, Mahidol Oxford Onderzoekseenheid Tropische Geneeskunde, Thailand) 1

1 Voor correspondentie: james@tropmedres.ac

Professor Amanda Adler (Trialist & Clinician, directeur van de Diabetes Trials Unit, VK)

Dr. Ravi Amaravadi (onderzoeker, University of Pennsylvania, VS)

Dr. Ambrose Agweyu (medisch onderzoeker, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Michael Avidan (Clinician, Washington University in St Louis, VS)

Professor Nicholas Anstey (Clinician, Menzies School of Health Research, Australië)

Dr Yaseen Arabi (Clinician, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Saoedi-Arabië)

Dr. Elizabeth Ashley (Clinician, Director van de Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust Research Unit, Laos)

Professor Kevin Baird (onderzoeker, hoofd van de Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesië)

Professor Francois Balloux (onderzoeker, directeur van het UCL Genetics Institute, VK)

Dr Clifford George Banda (Clinician, University of Cape Town, Zuid-Afrika)

Dr. Edwine Barasa (gezondheidseconoom, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Karen Barnes (Clinical Pharmacology, University of Cape Town, Zuid-Afrika)

Professor David Boulware (onderzoeker en proefpersoon, Universiteit van Minnesota, VS)

Professor Buddha Basnyat (arts, hoofd van de Oxford University Clinical Research Unit - Nepal, Nepal)

Professor Philip Bejon (medisch onderzoeker, directeur van het KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Mohammad Asim Beg (clinicus / onderzoeker, Aga Khan University, Pakistan)

Professor Emmanuel Bottieau (Clinician, Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, België)

Dr Sabine Braat (statisticus, Universiteit van Melbourne, Australië)

Professor Frank Brunkhorst (Clinician, Jena University Hospital, Duitsland)

Dr. Todd Campbell Lee (onderzoeker, McGill University, Canada)

Professor Caroline Buckee (epidemioloog, Harvard TH Chan School of Public Health, VS)

Dr.James Callery (arts, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor John Carlin (statisticus, University of Melbourne & Murdoch Children's Research Institute, Australië)

Dr. Nomathemba Chandiwana (Research Clinician, University of the Witwatersrand, Zuid-Afrika)

Dr Arjun Chandna (Clinician, Cambodia Oxford Medical Research Unit, Cambodja)

Professor Phaik Yeong Cheah (Ethicus / Apotheker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Allen Cheng (Clinician, Monash University, Australië)

Professor Leonid Churilov (statisticus, Universiteit van Melbourne, Australië)

Professor Ben Cooper (epidemioloog, Universiteit van Oxford, VK)

Dr. Cintia Cruz (kinderarts Mahidol Oxford onderzoekseenheid tropische geneeskunde, Thailand)

Professor Bart Currie (directeur, HOT NORTH, Menzies School of Health Research, Australië)

Professor Joshua Davis (Clinician, President van de Australasian Society for Infectious Diseases, Australië)

Dr. Jeremy Day (Clinician, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Nicholas Day (clinicus, directeur van de Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr. Hakim-Moulay Dehbi (statisticus, University College London, VK)

Dr Justin Denholm (Clinician, Researcher, Ethicist, Doherty Institute, Australië)

Dr. Lennie Derde (Intensivist / Onderzoeker, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Nederland)

Professor Keertan Dheda (arts / onderzoeker, Universiteit van Kaapstad, & Groote Schuur Ziekenhuis, Zuid-Afrika)

Dr Mehul Dhorda (Klinisch Onderzoeker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Annane Djillali (decaan van de medische school, Simone Veil Université, Frankrijk)

Professor Arjen Dondorp (arts, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr. Joseph Doyle (Clinician, Monash University en Burnet Institute, Australië)

Dr. Anthony Etyang (medisch onderzoeker, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Dr Caterina Fanello (epidemioloog, Universiteit van Oxford, VK)

Professor Neil Ferguson (epidemioloog, Imperial College London, VK)

Professor Andrew Forbes (statisticus, Monash University, Melbourne, Australië)

Professor Oumar Gaye (klinisch onderzoeker, universiteit Cheikh Anta Diop, Senegal)

Dr. Ronald Geskus (hoofd statistiek aan de Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Dave Glidden (Biostatistiek, University of California, USA)

Professor Azra Ghani (epidemioloog, Imperial College London, VK)

Prof Philippe Guerin (medisch onderzoeker, Universiteit van Oxford, VK)

Dr. Raph Hamers (Clinician / Trialist, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesië)

Professor Peter Horby (Klinisch Onderzoeker, Centrum voor Tropische Geneeskunde en Wereldgezondheid, Universiteit van Oxford)

Dr Jens-Ulrik Jensen (Clinician / Trialist, University of Copenhagen, Denmark)

Dr. Hilary Johnstone (arts voor klinisch onderzoek, onafhankelijk)

Professor Kevin Kain (klinisch onderzoeker, Universiteit van Toronto, Canada)

Dr Sharon Kaur (Ethicus, Universiteit van Malaya, Maleisië)

Dr. Evelyne Kestelyn (hoofd klinische proeven, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Dr. Tan Le Van (medisch onderzoeker, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Katherine Lee (statisticus, Universiteit van Melbourne, Australië)

Professor Laurence Lovat (klinisch directeur van Wellcome EPSRC Centre for Interventional & Surgical Sciences, UCL, VK)

Professor Kathryn Maitland (Clinician, Imperial College London / KEMRI Wellcome Trust Program, Kenia)

Dr Julie Marsh (statisticus, Telethon Kids Institute, Australië)

Professor John Marshall (Clinician / Researcher, University of Toronto, Canada)

Dr Gary Maartens (Clinician, University of Cape Town, Zuid-Afrika)

Professor Mayfong Mayxay (Clinician / Researcher, Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust Research Unit, Laos)

Dr. John McKinnon (arts / onderzoeker, Wayne State University, VS)

Dr. Laura Merson (klinisch onderzoeker, Universiteit van Oxford, VK)

Dr. Alistair McLean (medisch onderzoeker, Universiteit van Oxford, VK)

Professor Ramani Moonesinghe (klinisch onderzoeker, University College London, VK)

Professor Bryan McVerry (medisch onderzoeker, Universiteit van Pittsburgh, VS)

Professor William Meurer (Clinician / Medical researcher, University of Michigan, USA)

Dr. Kerryn Moore (epidemioloog, London School of Hygiene and Tropical Medicine, VK)

Dr. Rephaim Mpofu (Clinician, University of Cape Town, Zuid-Afrika)

Dr Mavuto Mukaka (statisticus, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr Srinivas Murthy (klinisch onderzoeker, University of British Columbia, Canada)

Professor Kim Mulholland (arts, London School of Hygiene & Tropical Medicine, VK)

Professor Alistair Nichol (Clinician Researcher, Monash University, Australië)

Professor Francois Nosten (clinicus, directeur van de Shoklo Malaria Research Unit, Thailand)

Dr Matthew O'Sullivan (arts, Westmead Hospital & University of Sydney, Australië)

Professor Piero Olliaro (klinisch onderzoeker, Universiteit van Oxford, VK)

Professor Marie Onyamboko (klinisch onderzoeker, Kinshasa School of Public Health, DRC)

Dr. Marcin Osuchowski (medisch onderzoeker, Ludwig Boltzmann Instituut, Oostenrijk)

Professor Catherine Orrell (klinisch farmacoloog, Universiteit van Kaapstad, Zuid-Afrika)

Professor Jean Bosco Ouedraogo (medisch onderzoeker, WWARN, Burkina Faso)

Dr Elaine Pascoe (statisticus, University of Queensland, Australië)

Professor David Paterson (Clinician, Director, UQ Centre for Clinical Research, Australië)

Dr. Kajaal Patel (kinderarts, Cambodia Oxford Medical Research Unit, Cambodja)

Dr. Tom Parke (statisticus, Berry Consultants, VK)

Professor Philippe Parola (onderzoeker, Aix-Marseille University, Frankrijk)

Professor Paul Newton (Clinician, University Oxford, VK)

Professor David Price (statisticus, Doherty Institute & University of Melbourne, Australië)

Professor Richard Price (clinicus, Menzies School of Health Research, Australië)

Professor Sasithon Pukrittayakamee (arts, Mahidol University, Thailand)

Dr Ben Saville (statisticus, Berry Consultants & Vanderbilt University)

Professor Jason Roberts (apotheker / clinicus, The University of Queensland, Australië)

Professor Stephen Rogerson (Clinician, University of Melbourne, Australië)

Professor Kathy Rowan (onderzoeker, directeur van de ICNARC Clinical Trials Unit, VK)

Dr. William Schilling (Clinician, Mahidol Oxford Onderzoekseenheid Tropische Geneeskunde, Thailand)

Dr. Anuraj Shankar (Clinician / Trialist, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesië)

Professor Sanjib Kumar Sharma (arts, Koirala Institute of Health Sciences, Nepal)

Professor Julie Simpson (statisticus, Universiteit van Melbourne, Australië)

Professor Frank Smithuis (klinisch onderzoeker, directeur van de Myanmar Oxford Tropical Research Unit, Myanmar)

Dr. Tim Spelman (statisticus, Burnet Institute, Australië)

Dr. Kasia Stepniewska (statisticus, Universiteit van Oxford, VK)

Dr. Nathalie Strub Wourgaft (arts, geneesmiddelen voor verwaarloosde ziekten initiatief, Zwitserland)

Dr. Aimee Taylor (statisticus, Harvard TH Chan School of Public Health, VS)

Dr.Walter Taylor (Clinician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Guy Thwaites (clinicus, directeur van de Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Tran Tinh Hien (arts, Oxford Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Steven Tong (Clinician, University of Melbourne, Australië)

Professor Paul Turner (clinicus / onderzoeker, directeur van Cambodia Oxford Medical Research Unit, Cambodja)

Professor Ross Upshur (afdelingshoofd klinische volksgezondheid, Universiteit van Toronto, Canada)

Professor Rogier van Doorn (Klinisch Microbioloog, Universiteit van Oxford, VK)

Professor Sir Nicholas White (arts, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Thomas Williams (Clinician, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Chris Woods (onderzoeker, Duke University, VS)

Dr Sophie Yacoub (Clinician, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam) Professor Marcus Zervos (Onderzoeker, Wayne State University School of Medicine, VS)

Lees hier het hele verhaal ...