'CRISPR 2.0' gebruikt om het DNA van de patiënt voor de eerste keer te veranderen

Wetenschappers herschrijven de code van het leven met een nieuwe technologie die belooft erfelijke ziekten te genezen door genetische typefouten nauwkeurig te corrigeren. Deze technologie staat bekend als basisbewerking en stelt onderzoekers in staat om een ​​enkele letter te kiezen uit de drie miljard waaruit het menselijk genoom bestaat, deze te wissen en in de plaats daarvan een nieuwe letter te schrijven.

Basisbewerking is een bijgewerkte versie van de tool voor het bewerken van genen CRISPR, die: heeft een revolutie teweeggebracht in het biowetenschappelijk onderzoek en boekt vooruitgang bij de behandeling van genetische bloed- en leverziekten. Maar sommige wetenschappers denken dat basisbewerking, soms aangekondigd als CRISPR 2.0, veiliger en nauwkeuriger zou kunnen zijn dan het origineel. En deze zomer wordt de vervolgtechnologie voor het eerst bij patiënten gebruikt.

Op dinsdag, de Boston biotech firma Verve Therapeutica kondigde aan dat het het DNA had bewerkt van een persoon met een genetische aandoening die een hoog cholesterolgehalte veroorzaakt en hen vatbaar maakt voor hartaandoeningen. De basiseditor is ontworpen om een ​​gen in de lever aan te passen, de ophoping van cholesterol te beperken en hopelijk het risico op hartaanvallen te verlagen.

Verve-topman en mede-oprichter Sekar Kathiresan vergelijkt de aanpak met 'chirurgie zonder scalpel'. Hoewel het onderzoek is gericht op mensen met de genetische aandoening familiale hypercholesterolemie, hoopt Kathiresan dat de eenmalige therapie op een dag breder kan worden gebruikt om het risico op hartaandoeningen bij miljoenen mensen met een hoog cholesterolgehalte permanent te verminderen. "We proberen volledig te herschrijven hoe deze ziekte wordt verzorgd," zei hij.

Basisbewerking vindt ook zijn weg naar onderzoeken voor andere aandoeningen. Eerder dit jaar deden onderzoekers van University College London stilletjes aan een klinische proef begonnen base-editors gebruiken om immuunceltherapieën voor leukemie te ontwikkelen - waarschijnlijk de eerste keer dat base-editors werden gebruikt als onderdeel van een experimenteel medicijn. En Cambridge-firma Beam Therapeutics is van plan om basiseditors te gebruiken om mensen met genetische bloedziekten te behandelen in een proef die later dit jaar van start gaat. Het bedrijf heeft ook programma's in een vroeg stadium voor kanker, leverziekte, immuunstoornissen en verlies van gezichtsvermogen.

Het krachtige hulpmiddel dat al deze behandelingen mogelijk kon maken, werd voor het eerst bedacht door David Liu aan het Broad Institute of MIT en Harvard in 2013, toen hij zich realiseerde dat CRISPR geen wondermiddel was. CRISPR werkt als een moleculaire schaar die specifieke DNA-sequenties doorknipt. Hoewel dat handig is om problematische genen uit te schakelen, helpt het niet om ze te repareren.

"We hebben echt manieren nodig om genen te corrigeren, niet alleen om ze te verstoren," zei Liu. "En dat is waar basisbewerking binnenkomt."

Liu's basiseditors zijn aangepaste versies van CRISPR die werken als moleculaire gummen en potloden, waarbij een van de vier basen of letters van DNA wordt verwisseld voor een andere. Eén versie, ontwikkeld door zijn postdoctoraal onderzoeker Alexis Komor in 2016, zet een C om in een T. Een tweede honkeditor, ontwikkeld door zijn afgestudeerde student Nicole Gaudelli in 2017, verandert een A in een G.

Deze twee basisredacteuren zouden ongeveer 60 procent van alle typefouten van één letter kunnen corrigeren die zeldzame genetische ziekten veroorzaken, maar dat is niet wat wetenschappers eerst doen. De drie klinische proeven van de technologie die dit jaar beginnen, zullen basiseditors gebruiken om opzettelijk typefouten te maken.

De potentiële kracht van die strategie is duidelijk in de klinische proef van Verve. Wetenschappers hebben meerdere genen ontdekt die cholesterol verhogen en het risico op hartaanvallen vergroten. Mensen met genetische mutaties in een van deze genen, PCSK9 genaamd, hebben extreem lage niveaus van LDL-cholesterol - vaak "slechte cholesterol" genoemd - en zijn "opmerkelijk beschermd tegen een hartaanval", zei Kathiresan. "Ons idee was om een ​​gene-editing-medicijn te ontwikkelen dat de natuurlijke situatie zou nabootsen."

Verve gebruikt base-editors om een ​​mutatie te introduceren in het PCSK9-gen van patiënten met familiaire hypercholesterolemie. De resultaten bij apen waren opmerkelijk: na twee weken daalde het LDL-cholesterol met ongeveer 70 procent. De niveaus bleven minstens twee jaar laag, zei Kathiresan.

"Dit lijkt een groter effect dan ik had voorspeld", zegt dr. Sarah de Ferranti, hoofd ambulante cardiologie van het Boston Children's Hospital. "Zelfs als het half zo effectief zou zijn, denk ik nog steeds dat dat een enorme game-wisselaar zou zijn."

Lees hier het hele verhaal ...